Он родился в Генуе в семье торговца мандолин. Именно благодаря отцу Никколо освоил игру на скрипке. Его талант проявился уже на стадиях обучения. Уже подростком он выступал по всей Европе, завоевав любовь у искушенной публики. О Паганини сложили множество фантастических легенд. Католическое духовенство преследовало его всю жизнь за антиклерикальные высказывания и сочувствие карбонариям. В его внешности было что-то демоническое: бледное, словно восковое, лицо, спутанные черные волосы, большой крючковатый нос, горящие как угли глаза и огромный шарф, укутывающий всю верхнюю половину тела.

Он произвел переворот в исполнительском скрипичном искусстве, обогатив и расширив возможности инструмента. Он стремился к верному извлечению звуков при самой высокой скорости, занимаясь по несколько часов в день до полного изнеможения. В его пьесах он использовал сложнейшие пассажи, игра на одной струне, техника двойных нот, флажолеты и даже слэп.

Кстати, идея игры на одной струне пришла ему после того, как он сыграл сестре Наполеона, княгине Элизе Бачокки, которая попросила изобразить некую музыкальную шутку с намеком на их отношения. И Николло сочинил «Любовный дуэт» для двух струн, имитирующий диалог гитары и скрипки. После исполнения, княгиня подошла и сказала ему: «Вы поразительно играете, думаю, ваше мастерство может превзойти лишь тот, кто сыграет на одной струне, но это же невозможно». Challenge accepted. И через год Паганини выступил с сонатой «Наполеон», сыграв на одной струне так, что слухи об этом распространились моментально по всей Европе и миру.

Вообще, у него была страсть не только к музыке, но и к женщинам. Благодаря им он находил вдохновение и силы в работе. У него был только один сын, Ахилл, которого он воспитывал в одиночку. Множество концертов и усердный труд подрывали его здоровье. Вскоре он уже не мог даже играть и умер 27 мая 1840 года в Ниццце от туберкулёза.
При жизни Паганини почти не печатал своих сочинений, опасаясь, что будет раскрыта тайна его исполнения. В архивах сохранились 24 этюда для скрипки соло, 12 сонат для скрипки и гитары, 6 концертов и несколько квартетов для скрипки, альта, гитары и виолончели. Отдельно для гитары Никколо Паганини написал около 200 пьес.

У него была своя коллекция скрипок и самую любимую скрипку работы Гварнери завещал родному городу Генуе, не желая, чтобы какой-нибудь другой артист на ней играл. Ей дали имя «Вдова Паганини».